Inhibición de PAD4 para enfermedades relacionadas con NETosis: una oportunidad de reposicionamiento de fármacos

Las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) forman parte de la primera línea de defensa del sistema inmunitario, pero su formación desregulada (NETosis) contribuye a diversas enfermedades. El exceso de NETs está asociado a afecciones tromboinflamatorias como la trombosis venosa profunda, la aterosclerosis y la sepsis, así como a trastornos autoinmunes y metástasis del cáncer. Dentro de los trombos, las NETs favorecen la coagulación y dificultan la acción de los anticoagulantes naturales, dando lugar a complicaciones graves. A pesar de ello, los tratamientos actuales, como DNase I o los agentes antiinflamatorios, están limitados por la eliminación incompleta de NET y los efectos fuera de diana. Actuar sobre NETosis en su origen sería una estrategia más eficaz, pero actualmente no existen terapias aprobadas que aborden sus mecanismos reguladores centrales.

Investigadores del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), la University of Murcia y la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) han identificado una nueva estrategia farmacológica para inhibir la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), que desempeñan un papel clave en enfermedades trombóticas, inflamatorias y autoinmunes. El enfoque se dirige a la peptidilarginina deiminasa 4 (PAD4), una enzima crítica implicada en el proceso de NETosis. Mediante una estrategia de reposicionamiento de fármacos basada en la estructura, el equipo identificó gilteritinib, un fármaco aprobado por FDA y EMA, como potente inhibidor de PAD4. Los estudios in vitro demostraron que gilteritinib reduce significativamente la formación de NET en neutrófilos humanos y murinos, limitando la tromboinflamación. A diferencia de las terapias basadas en DNase, que degradan las NETs después de que se hayan formado, esta estrategia previene NETosis en su origen, ofreciendo una nueva vía terapéutica prometedora.

La tecnología ha demostrado con éxito la inhibición de NET en estudios in vitro. Se están realizando estudios in vivo para evaluar su impacto terapéutico sobre la tromboinflamación, y la investigación mecanística está validando adicionalmente su especificidad.

Beneficios:

• Actuación sobre la causa raíz: Bloquea PAD4 para prevenir la formación de NET en su origen.
• Fármaco reposicionado: Utiliza gilteritinib, ya aprobado por FDA y EMA, facilitando un uso clínico más rápido.
• Amplio alcance terapéutico: Aplicable a enfermedades como trombosis, autoinmunidad y cáncer.
• Acción selectiva: Preserva funciones inmunitarias clave al evitar efectos antiinflamatorios amplios.
• Menor riesgo de complicaciones: Reduce la coagulación impulsada por NET y la inflamación crónica.
• Ventana de tratamiento limitada: Potencial para uso a corto plazo, minimizando la toxicidad a largo plazo.

La institución representada busca una colaboración que conduzca a la explotación comercial de la invención presentada.

Institución: Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), la Universidad de Murcia (UM) y la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM).

TRL: 2

Estado de protección: Solicitud de patente

Financiación: Fondos propios de IMIB. Fundación Seneca, PoC. 

Contacto: Nuria Bas / nuria@viromii.com